从均相和非均相反应做多元化的分析不一样微反应器的优势

  如何从传统釜式合成过渡到微反应器内的连续流合成，如何明智的选择合适的微反应器类型及反应条件，从而强化反应，提高原子经济性，促进绿色生产，这些是基于微反应技术实施药物连续流合成所面临的首要问题。

  在药物合成中根据反应物的相态分为均相反应（单相反应）和非均相反应（多相反应）两大类，均相反应分为气相、液相和固相反应三类；非均相反应分为气-固、气-液、液-固、液-液、固-固以及气-液-固反应六类 [15]。本文主要综述了在三种微反应器（管式微反应器、板式微反应器和微填充床反应器）中经均相或非均相反应连续合成原料药（API）或其中间体的研究进展，并简要介绍了新型微反应器在此方面的应用，总结了不同类型微反应器的优势，为微反应器选型提供参考，并对药物连续流合成的发展方向进行了展望。

  毛细管微反应器由于成本相对较低因而被广泛应用在连续流合成中。毛细管通过与微混合器、恒温装置等结合构建微反应器系统，其材质包括全氟烷氧基链烷（PFA）、聚四氟乙烯（PTFE）、聚醚醚酮（PEEK）、不锈钢和石英玻璃 [16]等，其中最常用的是化学性质稳定的PFA、PTFE、PEEK毛细管，而透光性好的石英玻璃毛细管微反应器则多用于光反应，不锈钢毛细管多用于高压或对传热需求较高的反应。从简单的均相体系到复杂的多相体系，混合过程对反应速率、产率和选择性均有影响。混合不充分不仅降低产品质量和工艺重复性，还导致更复杂的分离和纯化过程，增加生产成本和废物处理成本。相较于常规的直型通道板式微反应器，螺旋毛细管微反应器的停留时间分布更窄 [ 17-18]。Dean [ 19-20]在研究螺旋管内流体流动时发现由于离心力的作用在圆管横截面上形成了一对对称的涡流（Dean涡流，图2），并提出用无量纲参数——Dean数 De表示Dean涡流的强度， De是流体流动的离心力和黏性力的比值 [21]：

  式中， Re为Reynolds数； r为管道半径； R c为管道的曲率半径。

  螺旋毛细管微反应器的混合效率与Reynolds数、Schmidt数、曲率比和管距等因素相关，其混合性能比直管微反应器更复杂。基于计算流体力学（CFD），Mansour等 [21]采用Fluent对不同线圈间距、管道直径和线圈直径的螺旋管混合性能进行数值模拟研究，结果表明在低Reynolds数下，较小的线圈直径可引起更强烈的二次流从而加快混合速度。因此，采用较小的线圈直径（较高的线圈曲率）可获得更好的混合效果。随着Dean数的增加，沿径向混合增强，螺旋毛细管微反应器的混合效果优于直管微反应器 [22]，因此，一般选用螺旋毛细管微反应器进行药物的连续流合成。

  现有的数千种化学药物中52%以上的药物具有手性，其药理活性与药物的构型有关 [23]，微反应器已被应用于手性药物的连续流合成，且反应过程体现了良好的对映选择性 [24]。相较于高成本、毒性大的金属催化和稳定性差、作用过于专一的酶催化，手性有机催化剂具有反应条件温和、毒性低、稳定性高等特点，可实现手性药物分子的工业化生产。手性药物巴氯芬是目前治疗中枢性痉挛（例如脑瘫、偏瘫、多发性硬化症等）的最常用口服药物。它存在一对对映异构体，其中( R)-巴氯芬的生理活性是( S)-巴氯芬的130倍，但在传统间歇式工艺生产中，存在反应时间长且( R)-巴氯芬的立体选择性较低的问题。Rossi等 [25]在螺旋毛细管微反应器中使用可溶性有机催化剂 4合成巴氯芬前体：首先将对氯- β-硝基苯乙烯 1与二乙基丙二酸酯 2分别溶解在丙二酸二乙酯中，然后以1 μl/min的流速同时注入螺旋毛细管微反应器内，进行立体选择性亲核加成制备巴氯芬前体 3（图3）。经过优化溶剂、反应物浓度、催化剂负载量、停留时间、反应温度等工艺条件后，利用微反应器技术精准控制反应温度和停留时间，产物 3的收率可达98%，对映选择性（ ee值）为81%，反应时间由间歇反应的96 h缩短为30 min，实现了手性药物的高产率和高立体选择性。因此，微反应器在不对称催化合成手性药物方面具有良好的应用前景。

  化学制药涉及多步反应，保护和脱保护是常见的有机合成策略，其中羰基通常转化为缩醛来保护。因此，缩醛的脱保护是一种重要的官能团转换，通常在酸性溶液中水解完成。多替拉韦（DTG）是第二代整合酶链转移抑制剂，用于治疗艾滋病 [26]。中间体DTG-4通过缩醛脱保护-成环两步法制备DTG-6的间歇工艺 [27]是在反应温度60℃下，使用强酸催化DTG-4发生缩醛脱保护反应，随后加入等量的三乙胺降低反应液酸性，进一步引入( R)-3-氨基丁醇与DTG-5发生成环反应后得到产物DTG-6。为了解决传统间歇两步法合成过程中存在的反应时间长（38.5 h）、副反应多等问题 [ 28-29]，2022年，本课题组 [30]在螺旋毛细管微反应器中研究了DTG-4两步法合成DTG-6的过程，该级联微反应器系统的装置如图4所示。将经DTG-4脱保护后含有DTG-5的反应液与不同浓度的三乙胺溶液混合探究其对成环反应的影响。研究发现，高浓度的三乙胺与DTG-5上的羧基发生副反应，这是导致间歇操作时两步法合成DTG-6产率低的主要原因。微反应器的混合效率明显优于釜式反应器，通过精准调控酸碱度，仅需停留时间50 min，DTG-6的产率从釜式工艺的74%提升至90%。该级联微反应器系统显著强化了DTG-4缩醛脱保护与DTG-5成环反应过程，实现了DTG-6的高效合成。

  甲基醚结构广泛存在于天然产物和合成药物中 [31]，在合成过程中经常引入甲基醚结构保护羟基，为了进一步合成和结构复原，需要裂解甲基醚得到相应的醇或酚。以多替拉韦中间体DTG-7为例，其经过甲基醚脱甲基反应合成多替拉韦DTG。间歇操作是在反应温度85℃下搅拌含DTG-7和LiBr的乙腈溶液4 h，冷却后调节反应液的pH至3，即可得到产物DTG，收率为90% [32]，尽管反应条件温和，但反应时间长。Ziegler等 [29]在100℃下将含DTG-7和LiBr的乙腈溶液注入毛细管微反应器中反应31 min获得产率89%的DTG。升高反应温度虽然缩短了反应时间，却导致DTG的产率下降，且反应过程中不断析出固体中间产物有机锂R-Li，易导致微通道堵塞。基于以上研究，本课题组 [33]以DTG-7和LiBr为原料，在螺旋毛细管微反应器中研究了中间体DTG-7脱甲基合成DTG的过程（图5）。首先，通过优化溶剂和反应温度以提高中间体R-Li的溶解度，解决了反应过程中微通道的堵塞问题。然后，提纯分析脱甲基副产物后发现中间体R-Li在高温下与过量的原料LiBr发生串联反应生成开环副产物，基于该反应机理建立了主/副反应动力学模型和操作窗口（图6）。最终，当反应温度为150℃，总停留时间为12 min时，以98.5%的产率高效合成DTG，与操作窗口中的理论值一致。该条件下避免了开环杂质的产生，其实验结果优于间歇合成和其他已报道的连续流合成结果。探究反应机理和建立反应动力学模型，揭示副反应的影响机制，有助于进一步提高反应效率，为后续工艺优化和过程放大提供理论基础。

  在螺旋毛细管微反应器中实施手性药物的合成、反应速率较慢的脱保护反应以及多步反应，均可通过精确控制工艺参数获得理想的目标产物收率，而反应机理及动力学研究则有利于进一步优化工艺。由于本征动力学研究需要大量动力学实验数据，通常采用固定流速、更换不同体积的微反应器改变反应停留时间，相较于其他类型的微反应器，更换不同长度的毛细管微反应器在操作便捷性和成本方面具有独到的优势。因此，开展动力学研究时首先考虑螺旋毛细管微反应器。

  API的快速合成和放大生产是支撑新药开发过程的关键，连续流微反应器系统制备化学性质不稳定的重氮盐和叠氮化学品有助于降低批处理生产时处理大量有害试剂和易爆中间体的风险。2H-吲唑作为高效的选择性TLR7/8抑制剂，可治疗自身免疫性疾病 [34]，由于其合成路线中有化学性质不稳定的叠氮中间体 5，可能因叠氮键的不稳定性和分解而引发爆炸，因此在间歇生产过程中存在安全问题。2022年，Lehmann等 [35]在螺旋毛细管微反应器内，通过两步法成功合成了2H-吲唑中间体 5（图7）。传统间歇生产中使用三氟乙酸（TFA）作为溶剂，但中间体 5在TFA中溶解度低，易导致连续流合成中微通道堵塞。经过工艺优化，发现二氯甲烷（DCM）与TFA按1∶1混合可有效防止微通道堵塞。该反应仅需1.5 min即可得到重氮盐 7，再与叠氮化钠水溶液反应即可生成中间体 5。在微反应器内反应中释放的氮气形成气泡，进一步强化了反应过程，仅需3 min中间体 5的分离收率即可达95%，产量为16 g/h。微反应技术的应用不仅提高了操作安全性及强化反应过程，并且通过并行放大可实现TLR7/8的工业化生产。

  工业上硝基苯一般在80℃下经2 h混酸（硫酸和硝酸的混合物）硝化生成抗菌药的中间体间二硝基苯，其中硝酸为硝化剂，硫酸为催化剂。此反应放热量在73~253 kJ/mol之间 [36]且对反应温度敏感，因而是工业生产中最危险的反应之一 [37]。由于微反应器的高效传质传热特性使其能在近乎等温条件安全进行这一强放热反应，避免了飞温爆炸的危险。基于微反应器本质安全的优势，Jin等 [38]通过注射泵分别将水相（混酸）和有机相（硝基苯）注入螺旋毛细管微反应器中，系统研究反应物摩尔比、水相与有机相流速比、总流速等关键因素对反应过程的影响规律并优化了反应参数，实现了在65℃下仅需10 min的停留时间，间二硝基苯的产率可达80%，其性能远优于间歇釜式反应器。在该体系中，其中水相为分散相，有机相为连续相（图8），当总流速超过981.75 μl/min（内径1 mm，管长12.5 m）时，总转化率趋于稳定，表明消除了传质的影响。该工艺利用螺旋毛细管微反应器的强换热性能，实现了间二硝基苯的高效安全连续流合成。尽管可通过增加流速消除液-液传质影响，但对微反应器系统的配置有较高的要求，如需较长的毛细管和高压注射泵或平流泵等。

  环丁烷结构常见于具有抗癌、抗菌等生物活性的药物分子（如卡铂、艾伏尼布等）中，由于自身结构的原因能够在较为温和的条件下进行开环或扩环反应 [39]，对药物合成具有关键作用。Corcoran等 [40]以气体乙烯和液体马来酸酐为原料进行光化学[2+2]环加成反应制备环丁烷衍生物，最初采用中压汞灯为光源，由于非均相反应以及反应物本身的物化性质导致在间歇反应中环丁烷衍生物的产率仅7%；随后在螺旋毛细管微反应器中优化光源、光敏剂、温度等反应条件后，使用120 W 365 nm的LEDs，环丁烷衍生物的产率迅速提高至95%。由于微反应器内停留时间分布窄，可以减少副反应，同时有效增加比表面积确保均匀光照。因此，相较于釜式反应器，毛细管微反应器具有更高的气-液传质速率和反应速率。

  毛细管微反应器成本低、操作便捷，广泛应用于药物合成领域，但反应液中原料或产物的溶解度过低将导致固体析出，可能造成T型混合器出口处或微通道堵塞，对此，可通过优化溶剂和原料浓度解决。当两相反应（不含固体）对混合或传质要求不高时，可选择毛细管微反应器进行。对于均相反应以及有关反应动力学的研究，毛细管微反应器更具优势，通过精确控制停留时间可捕获化学性质不稳定的药物中间体，有利于深入研究反应机理及强化反应过程。

  板式微反应器制作复杂且耗时，运用光刻 [41]、软光刻、热压印 [42]、微加工、3D打印 [43]以及电蚀等技术，可制造出微米至毫米级的微通道或嵌入式结构。这类微反应器材质多样，包括玻璃 [44]、聚合物（如有机玻璃PMMA） [45]、硅玻璃 [46]、陶瓷 [47]和不锈钢 [48]等，图9展示了不同材质的板式微反应器。玻璃材质的板式微反应器具有可视化的优点，但因难以制造高纵横比结构，限制了反应器的设计 [49]；不锈钢或陶瓷材质的板式微反应器可承受高温高压；聚合物材质的板式微反应器具有透光性，适用于温和条件下水溶液使用。

  微通道中因Reynolds数（ Re）较低，流体处于层流状态（ Re2000）。对传热、传质性能有较高要求的反应体系（如硝化、氧化和重氮化等反应），常规的板式微通道难以消除传质的限制，需通过主动式、被动式或引入惰性气体强化传质 [50]。被动式强化微反应器无须借助外部能量，主要依靠优化微通道的几何结构打破流体稳定的层流状态，强化微反应器内的传质过程，包括在微通道中内置障碍物、改变通道曲率、分裂重组（SAR） [51]等（图10），但设备组装完成后仅能通过提升流速提高混合效率 [6]。主动式强化则在设备组装完成后，利用外部场（磁场 [52]、电场 [53]、声波 [54]等）改善混合效果 [ 55-56]。Daghighi等 [57]提出了一种基于感应电荷的新型电动微反应器，在电场作用下溶液中的导电颗粒产生涡流，进而提高混合效率。Bezagu等 [58]将微反应器、超声波和化合物四氟化碳耦合搭建了超声微反应器，并利用四氟化碳的沸点低、化学性质稳定且与大部分液体不互溶的特性使其在超声波的驱动下局部汽化，促进反应流体的有效混合。而Li等 [59]则开发了一种压力场强化的板式微反应器，通过振荡器产生可变压力和脉动流，从而强化混合及反应过程。在药物合成中，应根据反应条件选择正真适合的强化方法，必要时可采取复合的混合强化方式。

  药物的化学合成路线较长，在连续流多步串联工艺中可避免中间体的分离和纯化，但可能导致不溶性杂质堵塞板式微反应器。是治疗失眠症和焦虑的常用药物，其传统间歇四步法合成工艺的收率仅为7.4%且后处理困难 [62]。2017年，Ewan等 [63]成功在管式微反应器中合成[图11（a）]，原料 8首先与溴乙酰氯发生N-酰化反应生成中间产物 9a，再与NH 3/CH 3OH溶液混合得到产率68%的。为进一步推动的连续高效生产和工业化应用，2022年Nicholas等 [64]提出对N-酰化反应和成环反应进行独立优化[图11(c)]，研究发现，反应过程中积累的盐酸与原料 8反应生成副产物 9b，导致中间产物 9a的产率较低（82.98%）。因此，在板式反应器中引入环氧丙烷来中和盐酸，将原料 8的转化率从91.36%提高至98.83%，中间产物 9a的产率随之升至91.37%。随后将分离提纯得到的 9a与不同的氨源（NH 3/CH 3OH溶液、30%的氨水、乙酸铵水溶液和饱和NH 4Br/NH 4OH溶液）混合进行环化反应的独立研究，发现氨源NH 3/CH 3OH溶液以及氨水乙酸铵溶液因导致杂质均非理想氨源。相反，饱和的NH 4Br/NH 4OH溶液中由于 过量且NH 3不断被消耗，促使NH 4OH的平衡向NH 3和水移动，不断提供NH 3促进的合成，因而，选择饱和的NH 4Br/NH 4OH溶液作为氨源。最后，在板式反应器上采用扩大内径和高流速方法解决了产物与第一步反应中残留的少量HCl生成盐析出固体杂质造成的堵塞问题[图11（b）]。在两块串联的板式微反应器中进行的连续流合成，停留时间15 min可获得96％的产率和91％的纯度，经重结晶后纯度大于98％。

  在毛细管微反应器和板式微反应器中均可独立进行均相合成，考虑到药物的连续流多步合成过程中未对中间产物进行分离提纯及置换溶剂，“端到端”的合成过程中可能出现杂质堵塞微通道的情况，可通过引入超声波等外部场或扩大微通道内径解决。总体而言，毛细管微反应器的成本比板式微反应器更低，在均相合成中的优势更为明显。

  含有手性亚砜基团的埃索美拉唑是一种临床质子泵抑制剂（PPIs）药物。Nakamura等 [65]以铁为催化剂，在反应温度-15℃的条件下实现了千克级埃索美拉唑的间歇合成，但此过程操作复杂且反应时间长。Gao等 [66]分别将乌非拉唑 10和氧化剂过氧化氢异丙苯（CHP）（保存温度均为-5℃且以甲苯为溶液）泵入玻璃材质的板式微反应器中，在金属有机催化剂的作用下于24℃完成氧化反应（图12）。当总停留时间为40 min，埃索美拉唑的产率可达94%， ee值为97%。进一步将反应温度继续升高至35℃，反应停留时间由40 min缩短至5.4 min，但埃索美拉唑产率降至60%。为提高反应效率向反应体系中引入惰性气体氮气，强化混合效果，即氮气、 10和CHP三股物料同时注入板式微反应器，反应温度为35℃时仅需48 s目标产物 10的产率从60%提高至98%， ee值为98%。经反应通道数目以及单元设备的叠加，实现埃索美拉唑的千克级生产，且放大效应小。微反应器的持液量低以及氧化剂的高效利用，避免了大量使用氧化剂和剧烈放热可能引发的安全问题。与间歇合成相比，板式微反应器中引入惰性气体后，反应速率提高了150倍，实现了高效、安全、连续的埃索美拉唑合成。

  Su等 [67]研究表明，在板式微反应器中导入惰性气体氮气后，能够破碎、切割流体，微反应器的总体积传质系数可提高为原来的3倍。这些相关的基础研究表明引入惰性气体可有效强化传质性能 [68]，提高反应效率。

  苄氧化法被大范围的应用于药物和精细化学品的合成中，苯布芬、替勃龙和普罗帕酮等药物结构中通常含有一个或多个被氧化的苄基。然而，传统的苄氧化法使用金属催化剂可能导致药物受到金属污染。近年来，绿色和可持续的分子氧作为氧化剂被广泛应用。Yun等 [69]使用 N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）作为催化剂，亚硝酸叔丁酯（TBN）作为自由基引发剂，以1,2,3,4-四氢萘（ 12）为原料，在板式微反应器中对苯基sp 3C—H键进行选择性氧化生成相应的酮类化合物（图13）。因催化剂NHPI在溶剂乙腈中溶解度较低而析出固体。经筛选乙腈和丙酮作为混合溶剂时，反应液保持澄清，可避免堵塞板式微反应器。在连续流合成中优化反应温度（100℃）、停滞时间（54 s）及物料摩尔比后，目标产物 13的产率可达79.5%。相较于间歇合成工艺的7 h反应时间，板式微反应器中气-液两相苄基氧化连续流合成的反应速度提高466倍。此外，该反应的放大实验已经达到克级规模，在连续运行了28 h后，产量为0.87 g/h。

  相对于毛细管微反应器，板式微反应器的内部结构可根据合成需求（如耦合磁场、微波等外部场）灵活设计，方便调整反应条件。此外，成型的板式微反应器内部体积固定，方便模块化切换生产路线]搭建了一个模块化的、便携式的聚四氟乙烯板式微反应器平台，以对氧磷为原料在1.5 min的停滞时间内实现千克级活性药物成分扑热息痛（0.7 kg/d）的连续流合成，同时由于该平台的便携性和坚固性，便于运往特定地点如军事或疾病爆发地区。与毛细管微反应器相比，板式微反应器尤其是经激光或化学微蚀刻法技术加工所获得的，微通道内固体沉积造成堵塞后的清理难度较高，且成本也更高。在涉及两相反应（不含固相）时，优先选择板式微反应器；反应液含有固体进料或反应过程中有固体析出时，可通过耦合外场强化、优化溶剂体系、单相操作转换为多相操作（如气-液或液-液）等方式解决微通道堵塞问题。

  微填充床反应器（µPBR）呈柱状结构，材质通常为玻璃、聚合物或不锈钢等。直径为厘米甚至毫米的微填充床反应器内装填一定高度的微粒 [71]、微滴 [72]或多孔材料 [73]用于固定催化剂或反应物。尽管均相催化剂具有优异的活性和选择性，但是药物分子对重金属含量有严格限制 [74]，浓度过高可能导致目标产物的金属污染 [75]。微填充床反应器内的非均相催化剂，因其易分离并且催化剂中大部分金属与载体（如SiO 2 [76]、蒙脱石、分子筛 [77]、聚合物微珠 [78]等）紧密结合，可降低目标产物的金属污染程度 [79]。非均相催化剂活性随着反应时间的延长逐渐下降，导致转化率和产率不稳定，且其传热速率低于同尺寸的毛细管微反应器和板式微反应器，当颗粒在填充柱中分布不均匀、粒径分布较宽时，可能影响流动稳定性。然而，与间歇反应器相比，微填充床反应器的气-液-固相界面接触面积大、反应时间短、生产效率高，适用于药物连续流合成中涉及固体催化剂的反应体系。

  Sang等 [80]研究了微填充床反应器内气-液表观速度和催化剂粒径对传质性能的影响，发现体积传质系数随气-液表观速度的增加而增大，随颗粒粒径的增大而减小。微填充床反应器的液相体积传质系数为0.15~2.76 s -1，比传统滴流床反应器高1~2个数量级。Su等 [81]在微填充床反应器中填充石英砂微粒以强化液-液两相传质。研究表明该反应器内能够形成高度分散的微液滴，总体积传质系数比传统的釜式反应器和静态混合器高3个数量级。微填充床反应器具有优异的传质性能，但其在药物的均相连续流合成中的应用较少，故本文主要讨论在微填充床反应器中进行药物的非均相合成。

  非小细胞肺癌约占肺癌比例的87%，厄洛替尼作为非小细胞肺癌治疗的靶向药物，其治疗效果和耐受性均表现优异 [82]。Jin等 [83]成功开发出基于微反应技术的五步法连续流合成厄洛替尼的工艺，其中，第一步液-固两相醚化反应在微填充床反应器中进行。由于催化剂碳酸钾在溶剂 N, N-二甲基甲酰胺（DMF）中的溶解度低，反应液呈浆状，易导致毛细管或板式微反应器堵塞，故选用微填充床反应器（内径为4.5 mm，长度为11 cm）进行Williamson醚合成，如图14所示。该反应器填充了催化剂碳酸钾和分散相SiO 2（75~150 μm），注入含有 14和2-溴乙基甲基醚的DMF溶液，由于微填充床反应器出口端配置75 psi的背压阀，反应温度可提高至150℃，仅需10 min的停滞时间，厄洛替尼中间体 15的产率可达99%。与间歇过程（反应时间为180 min，产率98%）相比，微填充床反应器不仅大幅缩短反应时间，还确保了产物的高选择性。

  加氢反应是典型的气-液-固三相反应，占整个制药行业反应的10%~20% [ 84-86]。在石化和精细化工中，固定床催化加氢是一项成熟的技术，产品年需求量超千吨，而制药领域API的年需求量为300~4500 kg [ 87-89]。大规模加氢反应由于使用易燃氢气、易自燃的催化剂以及累积不稳定的中间体从而导致安全问题 [90]。间歇釜式工艺虽然通过搅拌可增大气-液两相界面积、延长氢气在液相的滞留时间，但仍面临气-液传质效率低、安全性差及反应时间长等问题，例如，部分苄基加氢过程需长达72 h [91]。微填充床反应器相较于高压釜式反应器，具有体积小、氢气保留量低、固载化催化剂易分离等优势，因而增强了加氢反应的安全性。同时，其轴向返混较小、停留时间分布窄，提高了目标产物的选择性。再者，微填充床反应器通过增大气-液-固三相界面接触面积、提高传热传质效率，极大缩短反应时间，实现高效、绿色且安全的加氢过程 [ 92-94]。目前，已有商业化连续流氢化反应系统，如Thalesnano公司的H-Cube Pro微填充床反应器和HEL集团的FlowCAT微填充床反应器（图15），展示了其在工业应用中的潜力。

  经硝基芳烃氢化制备芳香胺在药物合成领域中获得广泛应用，例如用于合成一系列抗HIV-1型病毒的二芳基苯胺（DAAN）化合物 [ 95-96]。Jones等 [97]的研究证实，采用H-Cube微填充床反应器进行硝基苯化合物的氢化反应（表1），仅需2 min停留时间，所合成的苯胺衍生物产率达85%~98%。

  尽管微填充床反应器在硝基芳烃氢化反应中表现出高效的反应性能，但所用的非均相催化剂性能仍有待提高。传统金属催化剂在短期内其活性一般较高，但其易团聚失效，影响反应器长期稳定运行。因此，制备更高效稳定的催化剂至关重要 [ 98-99]。由于介孔材料具有高比表面积、抗塌陷、暴露更多的金属活性位点以及减少金属团聚等优势 [100]，Chai等 [101]采用介孔取代传统块状Pd/C催化剂，构建了连续流氢化反应装置（图16）。该装置中，催化剂填装于高效液相色谱柱（直径5 mm，长50 mm）内，反应器垂直放置并通过水浴精确控温。反应液与氢气经T型混合器进入微填充床反应器内，利用背压阀控制系统压力。通过优化反应参数，硝基芳烃的转化率在1 min的停留时间即达到99%，远超块状Pd/C催化剂，实现了高效及高选择性加氢与24 h稳定运行。

  在多步反应合成药物过程中，均相催化剂后处理烦琐。微填充床反应器采用固体催化剂，可简化反应液与催化剂的分离过程。Tsubogo等 [102]利用四个串联的微填充床反应器，通过四步反应合成抗炎、抗肿瘤的罗利普兰，此过程中分别使用非均相非手性催化剂和手性催化剂成功制备( S)-罗利普兰和( R)-罗利普兰。实验证实该系统可稳定运行一周以上，产量达997.8 mg/24 h。此连续流合成系统结构简单、稳定性高且无金属催化剂浸出，经过程放大后实现了罗利普兰的千克级合成，且无须分离任何中间体及催化剂。由于填充的非均相催化剂颗粒剪切及破碎反应流体，能够强化多相传质以及提高催化剂活性位点与反应物间的接触概率，可实现环保、高效的药物生产的全部过程 [ 103-104]。

  尽管固体催化剂需定期再生或更换，且流速过大时易导致微填充床反应器的压降过大，但该类微反应器在复杂手性物质/药物的连续流合成中仍具明显优势 [105]，是含有固体的两相或者气-液-固三相反应的首选微反应器设备。

  随着微加工技术的发展，越来越多的新型微反应器在API生产中得到广泛应用。Liu等 [106]开发了一种用于硝基苯氢化反应合成药物中间体苯胺的新型叠层催化膜微反应器[图17（a）]。该微反应器系统由微通道板块和透气膜组装而成，其中催化剂钯通过逐层自组装和原位还原技术固定在膜上。该微反应器可稳定运行50 h且硝基苯的转化率超90%。针对抗癌药物阿法替尼的中间体巴豆酸的连续流合成，Dong等 [107]开发了气-液-固微型流化床反应器[图17（b）]，通过Ag/Al 2O 3负载型催化剂选择性催化氧化巴豆醛制备得到巴豆酸。气-液-固微型流化床反应器的比相界面积大且有利于延长气泡的停滞时间，流态化的催化剂和微气泡增强了相间扰动，因而显著强化了气-液-固三相传质及反应过程。在达到相同的转化率时，三相微型流化床的停滞时间（0.11 h）比间歇搅拌釜反应器（5 h）缩短了97.8%，其反应效能 R（反应器内单位时间单位质量催化剂的物料转化量）是间歇反应器的2.4倍。异烟肼是治疗结核病的主要药物，伴有头痛、头晕、易怒等副作用，但由异烟腙在人体内分解生成异烟肼时，异烟肼的副作用较弱甚至不存在。异烟腙的合成一般是在微波间歇反应器内进行。然而，微波辐射强度与微波传递距离成反比，当反应液体积变大时，微波辐照作用下的反应只发生在表层，导致用于合成异烟腙的微波间歇反应器效率低及难以放大。Khrustalev等 [108]将原料异烟肼和香兰素的水溶液泵入耦合微波辐射、内径为4 mm的连续流微反应器内，在360 W的功率下仅需10 min的停留时间即合成产率为90%的异烟腙。相较于微波间歇反应器，微波流动微反应器所需的合成时间缩短24倍且收率提高10%。

  结晶是制备固体原料药的必经步骤，对于以溶解为限速过程的原料药来说，减小粒径和非晶化可有效增强药物吸收 [ 109-110]。微尺度结晶能有效提高混合效率，并精准控制成核与生长过程 [111]。Araki等 [112]利用薄膜微反应器[图17（c）]，将溶解在良好溶剂乙醇中的原料药姜黄素和不良溶剂水分别注入垂直放置的两个圆盘间的微空腔形成薄膜（3~5 μm），通过调节温度、圆盘转速等工艺参数，实现了无定形姜黄素纳米颗粒的连续流制备。由于制药工业存在小型化、集成化以及智能化的发展趋势，新型微反应器的开发与应用为药物制备提供了更多高效的方案。

  药物合成与微反应器的结合为传统化学制药行业带来新的机遇，推动了集成、放大、自动化的药物生产平台发展。本文综述了在毛细管微反应器、板式微反应器、填充床微反应器及其他新型微反应器中原料药或中间体的合成情况，并详细讨论了各类微反应器的结构特性、优点以及应用。均相反应或动力学实验优先选择毛细管微反应器，两相（不含固相）反应则宜选择板式微反应器，而涉及固相的两相或三相反应则首选微填充床反应器。本文旨在为药物合成过程中微反应器的选型以及工艺优化提供参考。

  对于高附加值化学品的合成，尤其是药物合成，微反应器具有明显优势。根据目前的研究进展，未来微反应器内药物的连续流合成可从以下几个方面展开深入研究。

  （1）解决微反应器堵塞问题。反应物或者中间产物在反应液中析出并累积从而导致微通道堵塞，使连续流合成无法实现。尽管现有方法包括筛选溶剂、降低反应浓度、耦合外场（如超声、电场）强化等，但这些方法存在局限性且放大生产的可行性有待提高。因此，亟需针对有大量固体颗粒生成的药物合成体系，开发造价成本低、易操作且稳定性强的微反应器系统。

  （2）引入在线表征技术。离线检测不便于监测不稳定的药物中间体，将微反应器与在线表征仪器例如在线紫外、核磁、高速摄像仪等结合，实时监控反应状态，有利于探究反应机理以及深入研究多相流动、传递现象，为建立传递及反应动力学模型奠定基础。

  （3）开发抗浸出性的固体催化剂。在药物的连续流合成过程中，非均相催化剂的浸出可能会引起药物或中间体污染。因此，亟需研发高活性和抗浸出性的固体催化剂。

  （4）利用机器学习辅助药物逆向合成。根据已有反应参数和数据库，进行机器学习预测逆合成的反应步骤和反应条件，利用在线自动化控制的微反应器可迅速筛选反应条件，有助于发现新的药物合成路线）建立集成化连续流生产平台。将药物的连续流合成设备与

  欧世盛（北京）科技有限公司是以微反应连续流化学合成技术及仪器设施，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。 企业具有多学科的开发团队和应用研究团队，总部在北京，应用研发部门FLOW R&D实验室与清华大学等多所科研团队合作，为不一样的行业用户更好的提供强大的技术支持。

  欧世盛除了提供流动化学反应系统产品外，还提供更多服务：科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造、连续流工艺培训等。专注于过程的可扩展性和研究成果从实验室规模转移到中试工厂规模，提供多种用途的连续自动合成系统和嵌入式模块系统。客户和项目合作伙伴大多数来源于制药、CXO、精细化工、催化剂、石油石化、新能源、半导体、国防军工、安全等领域。